芳环化学的重大进展及高效C(sp2)-C键构建方法（如Suzuki-Miyaura偶联）的开发，曾极大地推动了苯环在活性中间体设计中的广泛应用。然而，苯环自身在理化性质、代谢稳定性及安全性方面的局限，限制了其进一步应用，促使领域内 更多地探索高Fsp3片段或苯环生物电子等排体。随着研究的深入， 苯环等排体的改善效果，能解决哪种研发痛点是人们关注的内容。

邻位/间位/多取代苯的（生物）电子等排体

此类电子等排体近年成为研究热点，主要包括多取代双环烷烃（双环[1.1.1]戊烷(BCP)、双环[2.1.1]己烷(BCH)、双环[3.1.1]庚烷(BCHep)）和多环烃（包括立方烷、楔烷、[2]-梯烷）。其合成方法在原文中查看。

以双环[1.1.1]戊烷（BCP）为例，将BCP替换化合物中的苯环，各化合物代谢稳定性、渗透性、溶解度得到明显改善。

此外，以单取代苯的酰胺衍生物2c为模型化合物，通过匹配分子对（MMP）方法，系统评估比较了sp3-rich桥联双环系统（如BCP、BCHex、BCHep、BCO） 替代苯环后的代谢稳定性与ADME特性。

模型化合物2c：结构设计为3,4,5-三氟-N-苯基苯甲酰胺，左侧三氟苯通过电子效应阻断代谢，右侧单取代苯为唯一代谢靶点，确保评估聚焦于苯环替代效果；

代谢稳定性显著提高

桥联双环对苯环的代谢改善效果生物核心是刚性3D结构阻碍CYP450对C-H键的氧化，使用桥联双环对苯环进行替代，例如2c→3a，小鼠肝微粒体（MLM t1/20.87→4.90）、人肝微粒体（HLM t1/22.97→16.20）的代谢得到改善，稳定性提升5.6倍。其中，BCO代谢稳定性最佳，其HLM t1/2稳定性提升13.7倍。

结构修饰进一步强化稳定性

桥头氟取代：4a（3-氟BCP）的t1/2在MLM/HLM中均>120 min，较2c提升137.9倍，因氟原子的电子效应降低C-H键活性，阻断CYP450氧化；

氧杂双环展现最优ADME

氧杂双环（ 6a-6d）通过氧原子替换桥碳，同时优化代谢、溶解度与通透性。 氧原子降低亲脂性、增加极性，同时破坏CYP450的疏水结合口袋，进一步提升代谢稳定性。

桥联双环选型“优先级”

首选：氧杂双环（6a-6d）：同步优化代谢、溶解度、通透性，成药性综合表现最优，适用于口服给药的药物研发场景；

次选：桥头氟取代BCP（4a）：代谢稳定性最优，适用于对代谢半衰期要求严苛的场景（如中枢神经系统药物）；

慎用：立方烷/环己烷：立方烷因疏水性强导致水溶性极低；环己烷因环系刚性不足，代谢稳定性显著劣于桥联双环类，二者均需谨慎选用。

此外，取代基电子效应对成药性影响显著，强弱顺序为：氟＞羟基＞氨基＞甲基。其中，优化水溶性优先引入氨基或羟基；强化代谢稳定性优先引入氟原子。

• 但该结论仅适用于3,4,5-三氟-N-苯基苯甲酰胺结构，将其外推到其他化学类别，需要进一步实验验证！

对位取代苯的（生物）电子等排体

对位取代苯是最常见的芳烃取代模式，饱和的多环核，特别是含有小环的核，通常表现出更好的水溶性和改善的代谢稳定性。其等排体因取代基共线几何结构易设计，主要包括双环烷烃（双环[1.1.1]戊烷(BCP)、双环[2.2.2]辛烷(BCO)）和立方烷。例如，辉瑞γ-分泌酶抑制剂（22→23）使用1,3-二取代BCP替代苯环，化合物的IC50（Aβ42）从0.225→0.178 nM，溶解度从0.6→216 μM。

杂原子嵌入多环（生物）电子等排体

杂原子（氧、氮等）嵌入的核心优势是在保留3D结构刚性的同时，通过杂原子的孤对电子和极性提升水溶性、降低亲脂性，并增强与靶点的氢键相互作用。

氮杂环化合物

在FDA 2013-2023年批准的药物中，新的小分子药物中有82%含有氮杂环。此外，每种药物的氮杂环数量也显著增加，大量药物含有两个（33%）、三个（23%）或四个（8%）氮杂环，两种批准的结构含有六个氮杂环。

FDA批准的独特新小分子药物集中出现的前35个氮杂环，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。

氮杂原子的引入给双环化合物带来新的变化，进一步改善化合物的水溶性。通过氧杂环丁烷腈186还原开环（LiAlH4）、银催化BCB与异氰192环加成合成氮杂双环[3.1.1]庚烷（aza-BCHep），作为3,5-二取代吡啶等排体，降低亲脂性。

氧杂环化合物

• 氧杂双环[2.1.1]己烷（oxa-BCH）

通过[2π+2σ]光环加成（苯甲酰甲酸酯176+BCB 109→177）、碘醚化（183→1,4-二取代oxa-BCH 184）合成氧杂双环[2.1.1]己烷，应用于氟唑菌酰胺类似物206，水溶性从25→155 μM。

• 氧杂双环[2.2.2]辛烷（oxa-BCO）

碘醚化合成氧杂双环[2.2.2]辛烷，应用于伊马替尼类似物209，cLogP从 4.5→2.6，半衰期从60→87 min。

螺环

螺环化合物因含高Fsp3、刚性3D结构及独特的取代基离去向量，可解决药物研发中的关键挑战。从20世纪90年代初开始药物中螺环含量逐年增加，并在2022年达到顶峰，研究发现螺环化合物解决药物研发中生物效能、溶解度、代谢稳定性、hERG毒性四大核心痛点。

• 通过固定分子构象 提升靶点结合potency与选择性（如Bcl-2抑制剂potency从 28 nM降至 0.039 nM）；

• 破坏晶体堆积 改善水溶性（如PIP5K1C抑制剂溶解度从<1 μM提升至12 μM）；

• 空间位阻阻断代谢软点 增强稳定性（如STK33抑制剂人肝微粒体半衰期从< 10 min延长至601 min）；

• 调节碱性和亲脂性降低hERG抑制风险（如LRRK2抑制剂hERG IC 50从7.8 μM提升至> 60 μM）。

螺环是药物化学关键骨架，可同步解决四核心难题，合成成熟、砌块丰富；但复杂螺环立体合成待突破，部分步骤多、成本高。

总结

目前，已开发出覆盖对位、邻位、间位及多取代苯的饱和等排体，其中，sp3富集三维饱和桥联双环作为苯环的高效生物电子等排体，其显著提升代谢稳定性，消除活性代谢物生成；协同优化水溶性、膜通透性与血浆蛋白结合，解决苯环的类药性缺陷。

关键挑战：

手性控制：桥位取代双环烷烃对映选择性合成案例极少，仅P450BM3酶催化BCP胺羟基化有报道；

结构匹配：饱和等排体缺苯环π-堆叠作用，键距/扭转角差异或降生物活性；

合成复杂性：1,2,4-三取代BCP等多桥取代等排体、氮杂立方烷等杂原子立方烷无高效合成法。

未来方向：

开发模块化手性合成方法、探索杂原子新骨架、拓展3D化学空间，将等排体从“苯环替代物”升级为自主药物核心骨架。

参考文献：

[1] Three-dimensional saturated C(sp3)-rich bioisosteres for benzene. Nature Reviews Chemistry,8, 605–627 (2024).

[2] Beyond Bioisosteres: Impact of Replacing a Benzene Ring with sp3-Rich Three-Dimensional Saturated Bridged Bicyclic Match Pairs on Biotransformation, Metabolic Stability, and Other ADME Profiles [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025.

[4] An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023) [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(14): 11622-11655.

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